续写HER2传奇!十六年磨砺出的新星“魔法子弹”,让赫赛汀都难以攻克的乳腺癌有了治疗新选择丨奇点搜神记患者热点新闻-今日关注

续写HER2传奇!十六年磨砺出的新星“魔法子弹”,让赫赛汀都难以攻克的乳腺癌有了治疗新选择丨奇点搜神记患者

今日来源:奇点网      关注日期:2019-10-09 22:30

原标题:续写HER2传奇!十六年磨砺出的新星“魔法子弹”,让赫赛汀都难以攻克的乳腺癌有了治疗新选择丨奇点搜神记

不少经典的电影作品,都拍出了三部曲,《教父》《指环王》《无间道》,个个都是传奇。医学史上能拍出三部曲还不拖沓的传奇,奇点糕第一个想到的,肯定是HER2乳腺癌的故事。

第一部曲,当然是曲妥珠单抗十七年磨一剑的故事,而且这片子还得不断出续集。上个月揭晓的2019年拉斯克奖临床医学研究奖,就颁给了在研发曲妥珠单抗中,厥功至伟的三位科学家[1]。“诺奖风向标”的认可,不出镜能行?

不知道三位大佬将来能不能拿诺奖……

(图片来源:Pixabay)

而第二部曲,则是经历史诗级逆转突出重围的帕妥珠单抗。它的“第三者插足”,让曲妥珠单抗+化疗的经典方案,变成了HER2双靶向单抗+化疗,从而横扫了HER2乳腺癌治疗的三大板块:晚期、辅助和新辅助。

至于第三部曲,就是恩美曲妥珠单抗,也就是T-DM1了,它可是冉冉升起的新星啊。HER2靶向治疗,现在已经形成了一个多兵种的作战团队,但跟曲妥珠单抗一脉相承的T-DM1,现在应该是续写传奇最有力的人选。

出招、拆招和破招

癌症这个对手,简直就是电影里的完美反派。抗癌药物取得大胜的场面不多见,倒是癌细胞反制抗癌药物,产生耐药性的各种招数,汇编起来完全可以出一本武林秘籍了。强如曲妥珠单抗也不例外,它能出招,HER2乳腺癌就能拆招。

癌细胞可以逃避单抗介导的免疫杀伤,或者是让HER2下游信号通路和性激素等通路“随机应变”;HER2本身的结构改变,导致单抗结合困难、甚至HER2直接壁虎断尾切掉细胞外片段,细胞内片段却仍然能助推癌细胞增殖[2-3]……

曲妥珠单抗的耐药机制,说实话还没被彻底阐明呢

(图片来源:Clinical Cancer Research)

拆招套路这么多,癌细胞是不是个个都去过侠客岛进修啊?但很多医生却在临床实践中发现了一个现象:对曲妥珠单抗治疗后出现病情进展的患者,继续使用曲妥珠单抗治疗,仍然能带来临床获益[4-6]。

换句话说,癌细胞耐药归耐药,却无法完全逃离靶向药的打击范围,而且这并不是HER2的专利,在肺癌当中对HER2同一家族的EGFR靶向治疗时,也有类似的情况[7]。患者往往认为靶向药耐药就得停药,这可真的错了。

在耐药机制当中,结合位点的改变,一般是导致靶向治疗效果受限的主要原因。比如上面那个学名p95HER2的“壁虎断尾”,在HER2乳腺癌中就相当常见[8],此外还有Δ16HER2和MUC4等相对少见的改变。

看左下角,对,P95那里就是壁虎断尾

(图片来源:NEJM)

而作为基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物,T-DM1的精准投递和内部爆破,依靠的就是单抗捕捉目标。只要不出现p95HER2这类的变化,结合位点还在,理论上它就能见效,并不会受到信号通路变化等耐药机制的明显影响。

机制上的可用是一方面,临床上的迫切需求,则是T-DM1来给HER2乳腺癌破招,辅助曲妥珠单抗这些前辈的另一大原因。

曲妥珠单抗不仅大幅延长了晚期患者的生存期,也让早期患者显著获益。几项辅助治疗的长期随访数据就显示,早期患者癌症10年不复发的比例已经在70%左右[9-10],新辅助治疗的应用,更进一步降低了复发风险。

但风险毕竟还没有降到0,不是吗?从现实数据来看,治疗后再复发转移的HER2乳腺癌,目前在所有的转移性HER2乳腺癌患者中,占到的比例超过一半,而且比确诊时就转移的更凶险,患者的生存期明显偏短[11]。

更凶残的癌症,就需要更强力的治疗手段,这算是T-DM1与生俱来的使命。但为了完成这项使命,T-DM1却足足经历了十六年的磨练。

万箭齐发,错了,万药齐发!

(图片来源:Pixabay)

探索,就要勇攀高峰

站在巨人的肩膀上出发,其实一点都不容易,毕竟起点越高,继续往上攀登就越困难。超越一种经典如曲妥珠单抗的药物,谈何容易呢?但1998年,曲妥珠单抗获批的第二天,T-DM1的研发就开始了[12]。

在参与了HER2三部曲的著名科学家Mark Sliwkowski看来,这种永不止步的态度,其实并不容易。“研发T-DM1的想法,一开始并没有得到大力支持,因为那时候,我们基因泰克都不是一家做抗癌药物的公司啊。”

“HER2的团队本来就小而精,而且大家还为了曲妥珠单抗的获批奔忙,适应症申请、专家会议讨论、配套的检测诊断……但就像研发曲妥珠单抗的时候一样,我们在T-DM1的研发上,最终也破除了那些质疑。”

Mark Sliwkowski和同事们都深知,曲妥珠单抗当时并不能“治愈”晚期乳腺癌患者,第一项取得成功的临床III期试验中,只有50%的患者响应了治疗[13]。作为HER2乳腺癌治疗探索的先锋,他们躺在功劳簿上睡觉还真的早了点。

单单是这个进取精神,就值得点赞啊

(图片来源:Pixabay)

说起来,基因泰克的团队研究起步基础还真不错,比如HER2这个好靶点,源源不断、供应以公斤论的抗体,还有来自外援的连接子技术、毒理学家在预防副作用上的全程咨询。但就算有这些打底,谜题也要一个个去破解。

比如药物和抗体的比例问题,一个抗体上搭载的药物是多了好,还是少了好?在抗体偶联药物的新世界里,大家都是摸着石头过河,甚至出现过头天晚上治疗的小鼠,第二天全部被过强的副作用毒死的事……

四年之后,Mark Sliwkowski和同事们以为,他们已经摸到了成功的门槛。但早期连接子的不稳定性,却导致了动物实验里,劈头浇下的一盆冷水:第一版的抗体偶联药,连临床试验的考试资格都没拿到。

这种时候需要的,就是咬紧牙关不放弃,收拾炉灶从头再来。2006年,改用第二代连接子技术的T-DM1终于诞生,进入了临床试验阶段。又是七年苦战后,T-DM1才获得FDA的批准上市。

十六年、十七年、二十年,三部曲拍摄都不容易啊

(图片来源:Pixabay)

HER2传奇的第三部曲,到底谱写了怎样的辉煌呢?

我是新锐,专打精锐

T-DM1目前有两大适应症,用《亮剑》里的那句经典台词,它打的可都是精锐。

第一项适应症,当然是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗,它的范围不仅包括一线治疗后病情进展的患者,还有早期乳腺癌辅助治疗完成后6个月内,就出现复发的患者。EMILIA试验的成功,让T-DM1在二线治疗站稳了脚跟。

对比HER2靶向药拉帕替尼+化疗的方案,T-DM1单药治疗,不仅延长了总体生存期(OS)5.8个月,还让严重不良事件的发生率从57%降到了41%[14],这使T-DM1成为了美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐的二线治疗首选用药[15]。

T-DM1的成功,结果就是直接把对手打降级了

(图片来源:Lancet Oncology)

在二线以后的继续治疗当中,T-DM1同样是一把好手,对比曲妥珠单抗+化疗、曲妥珠+内分泌治疗、曲妥珠+拉帕替尼、单独化疗等多种方案,都体现了明显的生存期优势[16]。

稍显遗憾的是,T-DM1没能在一线治疗上,显著超越曲妥珠+化疗的经典方案[17],不过突破50个月的总体生存期[18],仍然让T-DM1被列入了NCCN指南推荐的晚期一线治疗方案之列,主要用于不适合紫杉醇类化疗的患者。

而T-DM1的第二项的适应症,也就是辅助治疗,却还得先从新辅助治疗说起。当前在HER2乳腺癌的治疗上,新辅助+手术+辅助的体系已经成熟,曲妥珠单抗会全程参与,但不同患者的预后,肯定是有所差别的。

长期随访显示,新辅助治疗后残余的肿瘤越多,患者的预后就越差。而在HER2乳腺癌患者当中,至少40%不能在新辅助治疗后,实现病理学完全缓解(pCR)。这些患者5年内的复发风险不低于20%,少数风险甚至接近80%[19]!

新辅助+手术根治癌症当然不是100%的,但是80%的风险也太高了……

(图片来源:Pixabay)

癌症的复发风险,当然是降到越低越好。在针对这些新辅助治疗后,仍有残余肿瘤患者的KATHERINE试验中,T-DM1终于在辅助治疗上,体现了自己“比靶向更强力”的一面。

T-DM1组患者辅助治疗后3年内,无侵袭性癌生存率(iDFS)达到88.3%,对比曲妥珠单抗单药组的77%,患者出现侵袭性乳腺癌或死亡的风险,相对下降了50%[20]!这个好成绩,让T-DM1在今年拿到了FDA的第二项适应症批准。

要是再配合上在新辅助治疗表现出色的帕妥珠+曲妥珠+化疗方案,T-DM1的成绩单,可能还会更好看。别看用了这么多年,HER2抗体类靶向药们的团队作战,其实才刚刚开始呢,好戏可能还在后头。

像每一种踌躇满志的抗癌新药一样,T-DM1还在探索更多的可能,比如在乳腺癌中与免疫治疗联手。跨出乳腺癌,在多癌种中进行的HER2篮子试验,T-DM1更是取得了44%的初步客观缓解率,前景相当不错[21]。

篮子试验的患者,那才真叫抓“救命稻草”呢

(图片来源:Pixabay)

而且这些成就,一点都不虚无缥缈,因为T-DM1正式登陆中国的日子已经不远啦。话说恩美曲妥珠单抗这个译名,还挺信达雅的,恩惠加美丽?毕竟是乳腺癌患者生存的新希望,这么起名,好像也不过分。

1.http://www.laskerfoundation.org/awards/show/herceptin-targeted-antibody-therapy-breast-cancer/

2.Pohlmann P R, Mayer I A, Mernaugh R. Resistance to trastuzumab in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2009, 15(24): 7479-7491.

3.Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y, et al. Mechanisms behind the resistance to trastuzumab in HER2-amplified breast cancer and strategies to overcome it[J]. Clinical Medicine Insights: Oncology, 2016, 10: CMO. S34537.

4.Extra J M, Antoine E C, Vincent-Salomon A, et al. Efficacy of trastuzumab in routine clinical practice and after progression for metastatic breast cancer patients: the observational Hermine study[J]. The oncologist, 2010, 15(8): 799-809.

5.Jackisch C, Welslau M, Schoenegg W, et al. Impact of trastuzumab treatment beyond disease progression for advanced/metastatic breast cancer on survival–results from a prospective, observational study in Germany[J]. The Breast, 2014, 23(5): 603-608.

6.von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, et al. Trastuzumab Beyond Progression in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced Breast Cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(12): 1999-2006.

7.Asami K, Okuma T, Hirashima T, et al. Continued treatment with gefitinib beyond progressive disease benefits patients with activating EGFR mutations[J]. Lung Cancer, 2013, 79(3): 276-282.

8.Molina M A, Sáez R, Ramsey E E, et al. NH2-terminal truncated HER-2 protein but not full-length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2002, 8(2): 347-353.

9.Cameron D, Piccartgebhart M, Gelber R D, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10075): 1195-1205.

10.Slamon D J, Eiermann W, Robert N J, et al. Abstract S5-04: Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC→T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC→TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer[J]. Cancer Research, 2016, 76(4 Supplement): S5-04.

11.Malmgren J A, Mayer M, Atwood M, et al. Differential presentation and survival of de novo and recurrent metastatic breast cancer over time: 1990–2010[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2018, 167(2): 579-590.

12.https://xconomy.com/san-francisco/2010/06/14/genentechs-souped-up-herceptin-the-odyssey-toward-a-more-powerful-breast-cancer-drug

13.Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.

14.Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a deive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(6): 732-742.

15.Giordano S H, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: ASCO clinical practice guideline update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(26): 2736-2740.

16.Krop I E, Kim S B, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(7): 689-699.

17.Perez E A, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2–positive, advanced breast cancer: primary results from the phase III MARIANNE study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(2): 141.

18.Perez E A, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab with taxane for human epidermal growth factor receptor 2–positive advanced breast cancer: Final results from MARIANNE[J]. Cancer, 2019.

19.Symmans W F, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(10): 1049.

20.von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.

21.Li B T, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine for patients with HER2-mutant lung cancers: results from a phase II basket trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(24): 2532.

头图来源:罗氏

本文作者 | 谭硕

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新闻网址:https://news.yxad.com/news/345895922_115384.html

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